時間：2024-03-28 15:06 來源：當代醫學 作者：馬德安*，張歡，杜森，龔恒立，蘇群
欄目：臨床研究
（靖遠縣人民醫院泌尿外科 甘肅 白銀 730900）
*通信作者：馬德安，E-mail:398815535@qq.com
摘要：目的 比較吡柔比星（THP）和絲裂霉素C（MMC）單次膀胱灌注化療對經尿道膀胱腫瘤切除術（TUR-BT）后預防低危非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）復發的臨床療效及安全性。方法 選取2010年5月至2015年5月靖遠縣人民醫院收治的100例低危NMIBC患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為THP組與MMC組，各50例；THP組隨訪中丟失4例，MMC組隨訪中丟失7例，最終THP組納入46例，MMC組納入43例。THP組于TUR-BT術后即刻接受THP單次膀胱灌注化療，MMC組于TUR-BT術后即刻接受MMC單次膀胱灌注化療，比較兩組并發癥發生率、低危NMIBC復發率、無復發生存期。結果 兩組肉眼血尿、膀胱炎、尿路刺激征發生率比較差異均無統計學意義。THP組低危NMIBC復發率為17.4%，MMC為20.9%，兩組比較差異無統計學意義。兩組無復發生存曲線比較差異無統計學意義。結論 THP與MMC單次膀胱灌注化療對低危NMBC術后復發的療效及安全性相似。
關鍵詞： 單次膀胱灌注化療；非肌肉浸潤性膀胱癌；吡柔比星；絲裂霉素C
To compare the efficacy and safety of pirarubicin and mitomycin C in preventing recurrence of low-risk non-muscle-invasive bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor
MA De' an*, ZHANG Huan, DU Sen, GONG Hengli, SU Qun
（Department of Urology, Jingyuan People' s Hospital, Baiyin, Gansu, 730900, China）
Abstract： Objective To compare the clinical efficacy and safety of single intravesical infusion of pirarubicin (THP) and mitomycin C (MMC) in the prevention of recurrence of low-risk Non-muscular invasive bladder cancer (NMIBC) after transurethral resection of bladder tumor (TUR-BT). Methods A total of 100 patients with low-risk NMIBC were admitted in Jingyuan People' s Hospital from May 2010 to May 2015 were selected as the reasearch subjects, and they were divided into THP group and MMC group according to the random number table method, 50 cases in each group; four cases were lost during follow-up in the THP group and seven cases were lost in the MMC group, Finally, 46 cases were included in the THP group and 43 cases in the MMC group. The THP group received a single instillation of THP immediately after TUR-BT, and the MMC group received a single instillation of MMC immediately after TUR-BT. The incidence of complications, recurrence rate of low-risk NMIBC, and recurrence-free survival were compared between the two groups. Results There were no significant differences in the incidence of gross hematuria, cystitis and urinary tract irritation between the two groups. The recurrence rate was 17.4% in THP group and 20.9% in MMC group, and there was no significant difference between the two groups. There was no significant difference in recurrence-free survival curve between the two groups. Conclusion The efficacy and safety of THP and MMC in the treatment of postoperative recurrence of low-risk NMBC are similar.
Key words: Single bladder infusion chemotherapy; Non-muscle-invasive bladder cancer; Pirubicin; Mitomycin C
非肌肉浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT）后復發率較高，僅對患者進行TUR-BT治療效果欠佳，大多數患者TUR-BT后需行膀胱內化療[1]。特別是低危和中危膀胱癌患者，TUR-BT后需立即行單次灌注化療藥物[2]。較多研究已證實，TUR-BT后立即灌注化療藥物，可有效預防低危和中危膀胱癌復發[3-6]。TUR-BT術后，給予患者阿柔比星[7]、絲裂霉素C（mitomycin C，MMC） [4-6]、吡柔比星（pirubicin，THP）[8]或硫替帕[9]膀胱灌注化療可預防低風險膀胱癌復發。在一項薈萃分析中，除硫替帕外，上述藥物均被證明可減少TUR-BT術后膀胱癌的復發[10]。但目前尚未確定TUR-BT后單次灌注的最佳藥物。基于此，本研究選取靖遠縣人民醫院收治的100例低危NMIBC患者作為研究對象，旨在比較THP和MMC單次灌注預防TUR-BT后低危NMIBC復發的臨床療效和安全性，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料 選取2010年5月至2015年5月靖遠縣人民醫院收治的100例低危NMIBC患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為THP組與MMC組，各50例；颊邔Ρ狙芯恐椴⒑炇鹬橥鈺。本研究經靖遠縣人民醫院醫學倫理委員會審核批準（審批號：2010-013）。
納入標準：①經膀胱鏡檢查確診為低危NMIBC，病理診斷由各醫院病理醫師根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）第6版判定[11]；②年齡20～80歲；③原發性尿路上皮癌，單發病變直徑＜3 cm；④經病理組織學證實為膀胱尿路上皮癌；⑤TNM分期為T1以下。排除標準：①有上尿路腫瘤病史患者；②符合WHO 1973分級法G3患者。
1.2 方法 兩組患者入院后完善腹部及泌尿系CT檢查，評估腫瘤分期，同時，完善常規術前檢查（血常規、尿常規、糞常規、凝血功能、生化及心電圖和胸部X線檢查）。兩組均于TUR-BT后即刻進行單次膀胱灌注化療，灌注前先排空尿液，常規消毒后行導尿術，順導尿管注入灌注液，灌注完畢后拔除導尿管。
THP組灌注方案：注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，規格：10 mg/支）30 mg聯合5%葡萄糖注射液50 ml順導尿管灌入膀胱，每8分鐘變換1次體位，取仰-俯-左右側臥位，共保留30 min。MMC組灌注方案：注射用絲裂霉素C（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20023070，規格：10 mg/支）30 mg聯合0.9%氯化鈉注射液50 ml順導尿管灌入膀胱，每30分鐘變換1次體位，取仰-俯-左右側臥位，共保留2 h。兩組均隨訪5年，前2年每隔3個月進行膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查，之后每隔6個月檢查1次。
1.3 觀察指標 比較兩組一般資料，本研究樣本量是根據國內陳滌平等[12]的關于不同化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效比較研究估算所得。比較兩組并發癥發生率：包括肉眼血尿、膀胱炎、尿路刺激征。比較兩組低危NMIBC 5年復發率，膀胱鏡檢查取活檢確診為復發；比較兩組無復發生存期。
1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計量資料以“x±s”表示，行t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，行x2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算無復發生存率，采用log-rank檢驗比較兩組無復發生存率，以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般資料比較 THP組隨訪中丟失4例，MMC組隨訪中丟失7例，THP組共納入46例，MMC組共納入43例。兩組年齡、性別、合并癥、腫瘤分級、TNM分期、腫瘤發病情況及腫瘤直徑比較差異無統計學意義，具有可比性，見表1。
表1 兩組一般資料比較
項目 | THP組（n=46） | MMC組（n=43） | t/x2值 | P值 | |
年齡（x±s，歲） | 61.6±18.3 | 59.7±19.4 | 0.475 | 0.636 | |
性別[n（%）] | 男 | 35（76.1） | 34（79.1） | 0.113 | 0.737 |
女 | 11（23.9） | 9（20.9） | |||
合并癥[n（%）] | 高血壓 | 5（10.9） | 7（16.3） | 0.558 | 0.455 |
糖尿病 | 3（6.5） | 2（4.7） | 0.006 | 0.938 | |
冠心病 | 2（4.3） | 4（9.3） | 0.259 | 0.611 | |
腫瘤分級[n（%）] | G1 | 13（28.3） | 15（34.9） | 0.452 | 0.501 |
G2 | 33（71.7） | 28（65.1） | |||
TNM分期[n（%）] | Tis | 7（15.2） | 7（16.3） | 0.117 | 0.943 |
Ta | 11（23.9） | 9（20.9） | |||
T1 | 28（60.9） | 27（62.8） | |||
腫瘤發病情況[n（%）] | 單發 | 32（73.9） | 26（60.5） | 0.811 | 0.368 |
多發 | 14（30.4） | 17（39.5） | |||
腫瘤大。x±s，cm） | 2.1±0.6 | 2.0±0.7 | 0.725 | 0.470 |
注注：THP，吡柔比星；MMC，絲裂霉素C；Tis，原位癌；Ta，非浸潤性乳頭狀癌
2.1 兩組并發癥發生率比較 兩組肉眼血尿、膀胱炎、尿路刺激征發生率比較差異均無統計學意義，均給予對癥處理后逐漸緩解并痊愈見，表2。
表2 兩組并發癥發生率比較[n（%）]
組別 | 例數 | 肉眼血尿 | 膀胱炎 | 尿路刺激征 |
THP組 | 46 | 5（10.9） | 4（8.7） | 9（19.6） |
MMC組 | 43 | 2（4.7） | 7（16.3） | 6（14.0） |
x2值 | 0.483 | 1.180 | 0.499 | |
P值 | 0.487* | 0.277 | 0.480 |
注：THP，吡柔比星；MMC，絲裂霉素C。*采用連續性校正x2檢驗
2.2 兩組低危NMIBC復發率比較 THP組復發8例，5年復發率為17.4%，MMC組復發9例，5年復發率為20.9%，兩組5年復發率比較差異無統計學意義（x2=0.180，P=0.671）。
2.3 兩組無復發生存曲線分析 THP組5年無復發生存時間為（42.7±7.5）個月，MMC組為（40.3±6.8）個月，兩組比較差異無統計學意義（t=1.570，P=0.120）；THP組5年無復發生存率為82.6%，MMC組為79.1%，兩組無復發生存率比較差異無統計學意義（log-rank x2=0.1444，P=0.7040），見圖1。
圖1 兩組5年無復發生存曲線分析
3 討論
THP是TUR-BT后一種有效的預防灌注化療藥物，能迅速被腫瘤細胞吸收，其是通過在膀胱中儲存一段時間后效果，且OKAMURA等[8]也證實THP膀胱灌注的預防作用，并認為需對THP和MMC進行比較研究。
雖然NMIBC膀胱內復發的病因尚不完全清楚，但有研究者認為，其是由于膀胱腫瘤細胞被植入TUR-BT損傷的膀胱上皮組織，且該研究利用小鼠膀胱腫瘤模型證實，TUR-BT后立即膀胱內灌注單劑量硫代帕可防止可能的腫瘤植入引起的復發；其研究還表明與TUR-BT后24 h灌注硫替帕組或對照組相比，在TUR-BT后立即或1 h內灌注硫替帕組的膀胱癌復發率顯著降低，因此，TUR-BT后應盡快灌注硫替帕[13]。SYLVESTER等[10]研究表明，單次灌注可使低危和中危NMIBC患者膀胱癌復發風險降低35%。本研究結果顯示，兩組5年復發率比較差異無統計學意義，提示TUR-BT后立即使用THP單次灌注預防低危NMIBC復發的效果與MMC相似，可有效減少TUR-BT術后膀胱癌復發。OKAMURA等[8]一項前瞻性隨機研究表明，TUR-BT后單次灌注THP可有效抑制NMIBC在膀胱內復發。NUNZIO等[5]一項前瞻性隨機試驗顯示，90個月的中位隨訪期間，MMC組10%的患者和對照組43%的患者出現復發（P＜0.05）。本研究結果顯示，THP組和MMC組的5年無復發生存率分別為82.6%和79.1%，與上述研究結果基本一致。朱圣亮等[14]研究結果表明，THP和MMC預防膀胱癌復發的療效相似，與本研究結果一致。但本研究與朱圣亮等[13]研究的給藥方法不同，本研究首次比較TUR-BT后立即單次灌注THP和MMC預防膀胱癌復發的效果，希望能有助于臨床決策。本研究結果顯示，兩組肉眼血尿、膀胱炎、尿路刺激征發生率比較差異無統計學意義，提示TUR-BT后注入THP或MMC具有較高的安全性。但楊濤等[15]研究發現，THP膀胱灌注預防TUR-BT后低危NMBC復發的臨床不良反應更少，復發率更低。此外，還有研究進行TUR-BT術后升溫灌注THP和MMC，結果顯示，其可進一步降低腫瘤復發的可能性，且不會增加并發癥發生率[16]。分析原因可能是溫度的升高可促進藥物更好地浸潤，從而可更充分地殺傷腫瘤細胞，從而降低腫瘤復發。因此，THP和MMC在預防低危NMBC經TUR-BT后復發療效的比較還需更多隨機對照研究驗證。
雖然單一灌注抗癌藥物預防TUR-BT后膀胱癌復發的療效和適應證已明確[5]，但藥物的適當劑量尚未確定。根據既往研究報道[5,8]，本研究將MMC和THP的劑量均設定為30 mg，但仍需進一步的研究明確最佳劑量及安全性評價。且由于本研究周期較長，TUR-BT由不同泌尿外科醫生進行，這可能損傷了手術的一致性，但本研究的發現仍對從事低風險NMIBC管理的醫生的決策具有重要意義。
綜上所述，TUR-BT術后立即行THP和MMC單次膀胱灌注化療均可明顯預防低危NMIBC的復發，二者在并發癥發生率、無復發生存率方面無差異，均可作為臨床推薦用藥。
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