時間：2024-03-28 15:06 來源：當代醫學 作者：曾建中，邵文慧，韋一偉
（阜南縣中醫院腦病科，安徽 阜陽 236000）
摘要：目的 觀察阿替普酶靜脈溶栓聯合注射用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中（AIS）患者的臨床療效。方法 選取阜南縣中醫院2019年1月至2021年8月收治的在溶栓時間窗采用阿替普酶靜脈溶栓治療的80例AIS患者作為研究對象，隨機分為對照組與治療組，各40例。對照組采用阿替普酶靜脈溶栓聯合常規治療，治療組在對照組基礎上加用注射用阿加曲班治療。比較兩組治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、日常生活活動能力（ADL）評分、總體療效評價以及不良反應發生率情況。結果 治療后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組ADL評分均較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義。結論 阿替普酶聯合注射用阿加曲班治療AIS患者臨床效果好，能更好的改善神經功能缺損癥狀及日常生活自理能力，無明顯不良反應，安全有效。
關鍵詞：急性缺血性腦卒中；阿替普酶；靜脈溶栓；阿加曲班
Clinical efficacy observation of alteplase combined with argatroban in acute ischemic stroke
ZENG Jianzhong, SHAO Wenhui, WEI Yiwei
(Department of Encephalopathy, Funan County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Fuyang, Anhui, 236000, China)
Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of intravenous thrombolysis with alteplase combined with injection of agatban in patients with acute ischemic stroke. Methods 80 AIS patients admitted to the Brain Disease Department of Funan County Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to August 2021, who, as the research subjects,80 hospitalized patients with AIS received intravenous thrombolysis with ateplase during the thrombolysis time window admitted to Funan County Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to August 2021 were selected as the study subjects， and they were randomly divided into the control group and the treatment group, 40 cases in each group. The control group was treated with alteplase thrombolysis combined with conventional treatment, the treatment group was treated with argrtroban injection on the basis of the former. The NIHSS score, ADL score changes, overall efficacy evaluation and incidence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment, NIHSS score in both groups were lower than that before the treatment, and thetreatment group was lower than the control group, the differences were statistically significant(P<0.05); The ADL score in both groups were higher than that before treatment, and the treatment group was higher than the control group, the differences were satistically significan (P<0.05). The total effective rate in the treatment group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). There was no statistically significant difference in the adverse reaction rate between the two groups. Conclusion The treatment of atteplase combined with atatroban in the treatment of acute ischemic stroke can better improve the neurological deficit and self-care ability in daily life, without obvious adverse reactions, which is safe and effective.
Keywords: Acute ischemic stroke; Alteplase; Intravenous thrombolysis; Argrtroban
急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是目前臨床最常見的危害中老年人身體健康的疾病之一，具有高致殘率、高病死率、高復發率的特點，給患者及其家庭帶來巨大痛苦，多發而又龐大的患病群體又帶來社會負擔。腦卒中急性期的治療常常對于患者的預后起到重要作用。近年來，隨著我國社會老齡化的加劇，AIS及其后遺癥的發生率呈逐步遞增趨勢，早期靜脈溶栓治療得到越來越多的關注，并且超早期靜脈溶栓治療療效得到國內外專家的肯定。早期靜脈溶栓能夠改善側支循環，盡早改善缺血腦組織血供，盡量多地挽救尚未壞死的腦組織、從而減少患者致殘率和病死率，被廣泛應用臨床。但有學者研究表明治療急性缺血性腦卒中超早期應用阿替普酶靜脈靜脈溶栓總有效率僅為60%左右[1]。臨床研究表明靜脈溶栓24 h內，早期應用抗血小板聚集藥物能夠增加急性缺血性腦卒中的出血風險，因此臨床上對于溶栓效果欠佳或溶栓后癥狀加重患者缺乏及時有效的治療手段。有研究表明，AIS患者靜脈溶栓后聯合注射用阿加曲班抗凝治療，能夠更徹底的清除腦梗死病灶及缺血半暗帶區的微血栓，更好的改善病灶周圍的血流灌注，降低腦組織缺血缺氧的損傷程度[2]。本研究探討阿替普酶靜脈溶栓聯合注射用阿加曲班抗凝治療AIS的臨床療效，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料 選取阜南縣中醫院腦病科2019年1月至2020年4月予以阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的住院患者80例作為研究對象，根據隨機數字表法分為對照組與治療組，各40例。治療組男22例，女18例；年齡40～80歲，平均（62.3±9.22）歲。對照組男21例，女19例；年齡46～80歲，平均（61.12±8.98）歲。兩組性別、年齡情況比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準（審批號：FNEC-201812）。
納入標準：①存在此次由AIS所致的神經功能缺損癥狀；②癥狀＜4.5 h；③年齡≥18歲；④頭顱CT未提示明顯低密度改變及顱內出血表現；⑤意識清醒或嗜睡；⑥患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①顱內出血或既往有顱內出血史；②影像學檢查提示大面積腦梗死；③近3個月有顱內、椎管內手術；④可疑顱內占位、動靜脈畸形等；⑤近2周內有大型外科手術；⑥近3周內有胃腸或泌尿系出血；⑦活動性內臟出血；⑧收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和/或舒張壓≥100 mmHg；⑨血糖＜2.8 mmol/L或＞22.22 mmol/L；⑩近1～2 d接受過抗凝治療或血小板計數＜100×109/L及其他情況[3]。
1.2 方法 對照組采用阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，進口藥品注冊證號S20160054、S20160055）溶栓聯合常規治療，靜脈溶栓采用阿替普酶用量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%藥物于1 min內推注完畢，剩余部分藥物在1 h內微量泵入完畢。治療組在對照組基礎上，加用注射用阿加曲班（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20193333）前1～2 d予以持續靜脈泵入注射用阿加曲班稀釋液60 mg/d，靜脈滴速約2.5 mg/h，后阿加曲班注射液用量為10 mg/d，持續靜脈泵入3 h，每天2次。常規治療包括吸氧、監測生命征、控制血壓、調節血糖、降血脂、穩定血脂斑塊、維持機體水電解質平衡等對癥支持治療。兩組患者均在溶栓24 h后及時復查頭顱CT排除出血后予以阿司匹林抗血小板聚集。觀察周期為7 d。
1.3 觀察指標 分別于治療前及治療7 d后對兩組患者進行評估。①依據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分表[4]進行神經功能缺損評估。療效診斷標準：NIHSS評分減少≥90%、病殘度0級為基本痊愈；NIHSS評分減少50%～89%為顯著進步；NIHSS評分減少20%～49%為進步；NIHSS評分減少≤19%或病情惡化甚至死亡為無效。總有效率=（基本痊愈+顯著進步+進步）患者數/總例數×100%。②比較兩組日常生活活動能力。采用日常生活活動能力（Activity of Daily Living，ADL）量表以評估日常生活活動能力，得分越高表示患者日常生活能力越強。③比較兩組不良反應發生率。不良反應包括腦內出血、牙齦、鼻腔出血、頭暈頭痛、惡心嘔吐等。
1.4 統計學方法 數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“x±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組NIHSS評分比較 治療前，兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義；治療后，兩組NIHSS評分均低于治療前，且治療組NIHSS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.001）。見表1。
表1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（x±s，分）
組別 | 例數 | 治療前 | 治療后7 d | t值 | P值 |
對照組 | 40 | 7.12±1.16 | 3.22±0.86 | 17.081 | <0.001 |
治療組 | 40 | 7.27±1.06 | 2.02±0.95 | 23.327 | ＜0.001 |
t值 | 0.604 | 5.923 | |||
P值 | 0.547 | <0.01 |
2.2 兩組治療療效比較 治療后，治療組總有效率為87.5%，高于對照組的75%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。
表2 兩組治療療效比較[n（%）]
組別 | 例數 | 痊愈 | 顯著進步 | 進步 | 無效 | 總有效 |
對照組 | 40 | 4（10.0） | 17（42.5） | 9（22.5） | 10（25.0） | 30（75.0） |
治療組 | 40 | 13（32.5） | 14（35.0） | 8（20.0） | 5（12.5） | 35（87.5） |
Z值 | 2.212 | |||||
P值 | 0.027 |
2.3 兩組日常生活活動能力比較 治療前，兩組ADL評分比較差異無統計學意義；治療后，兩組ADL評分均高于治療前，且對照組ADL評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。
表3 兩組患者治療前后ADL評分比較（x±s，分）
組別 | 例數 | 治療前 | 治療7 d后 | t值 | P值 |
對照組 | 40 | 63.45±13.25 | 73.22±13.14 | 3.311 | 0.001 |
治療組 | 40 | 62.25±12.58 | 84.70±12.41 | 8.035 | <0.001 |
t值 | 0.415 | 4.017 | |||
P值 | 0.679 | <0.001 |
2.4 兩組不良反應發生率比較 對照組不良反應發生率10.0%（4/40），其中出現腦出血、鼻腔出血、牙齦出血分別為1例、1例、2例；治療組不良反應發生率7.5%（3/40），其中出現腦出血、鼻腔出血、牙齦出血分別為1例、0例、2例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義。見表4。
組別 | 例數 | 腦內出血 | 牙齦、鼻腔出血 | 頭暈頭痛 | 惡心嘔吐 | 總不良反應 |
對照組 | 40 | 1（2.5） | 3（7.5） | 2（5.0） | 2（5.0） | 8（20.0） |
治療組 | 40 | 1（2.5） | 0（0.0） | 0（0.0） | 0（0.0） | 1（2.5） |
χ2值 | 4.507 | |||||
P值 | 0.034 |
注：采用連續性校正x2檢驗
3 討論
急性腦卒中發病多是由于腦血管痙攣狹窄或是閉塞導致腦細胞缺血缺氧壞死[5]。其病理改變主要呈梗死部位缺血區腦組織中心壞死區及周圍缺血半暗帶區等表現。大部分缺血半暗帶存活時間短，如能及時恢復缺血半暗帶血流供應，則有機會挽救該區域尚未壞死的腦組織、恢復相關神經細胞功能，這也是早期靜脈溶栓治療的積極恢復血管再通的理論基礎，靜脈溶栓恢復腦血流、保護缺血半暗帶區腦組織，降低腦損傷，可大幅度改善患者中遠期預后，因此在治療AIS時為達到最佳療效需早期、及時、有效的干預。阿替普酶對纖維蛋白有強大的親和力，可以選擇性與血栓表明纖維蛋白結合，激活血栓中的纖溶酶原轉變為纖溶酶，發揮溶解血栓的作用[6-8]。有研究表明[9]，應用阿替普酶靜脈溶栓后血管再通率為30%～50%，部分再通率為55%～90%，后期再閉塞率為15%～30%。臨床工作中發現部分急性腦卒中患者溶栓后病情仍在進行性加重或是抗血小板治療效果欠佳，甚至血流中微血栓的再放，導致患者病情加重[10-11]。其主要原因為：阿替普酶半衰期短、抗栓持續時間短，溶栓后血管栓子崩解成微栓塞，阻塞遠端血管，導致遠端血管再次閉塞，從而使患者療效出現反復、不明顯、甚至惡化。因此靜脈溶栓后會有新血栓形成或是血管再閉塞的可能，特別是大血管栓塞患者溶栓后再次形成血栓的風險更高，考慮可能與溶栓后血管內皮損傷、血小板聚集及局部微血栓形成有關[12]。目前對于溶栓后病情加重患者缺乏有效治療方案。
阿加曲班是一新型凝血酶抑制劑[13]，具有選擇性、可逆性結合催化位點，主要作用特點為：①對凝血酶產生影響不大但可明顯抑制凝血酶活性[14]；②對血塊中的凝血酶和血液中游離的凝血酶均有抑制作用[15]；③阿加曲班半衰期短，僅45 min，能迅速起效，停藥后藥物濃度迅速下降，引起出血風險低 [16]；④不會引起血小板減少，對血小板功能無影響；⑤主要通過肝臟代謝，對腎功能無影響，適用于腎功能不全或腎衰竭患者；⑥明顯降低死亡和再栓的風險。阿替普酶靜脈滴注進行溶栓治療，不僅能溶栓，還能預防血栓擴大，改善缺血區腦組織缺血、缺氧狀態，減輕炎性反應。阿加曲班是單靶點新型抗凝藥，不僅可以抑制全身高凝狀態，防止血栓形成，改善微循環，還能夠改善血管炎癥反應，促進血管內皮細胞功能恢復。因此阿替普酶聯合阿加曲班治療AIS既增加了溶通率又減少了再栓塞率，及時改善了缺血區血液供應及微循環，挽救尚未壞死的腦神經細胞，可有效阻止神經功能惡化，又不增加出血的風險，從而有效改善神經功能缺損，患者的中長期預后明顯改善。
本研究對本院收治的80例急性缺血性腦卒中患者進行臨床數據、指標分析，研究結果將為臨床急性缺血性腦卒中的治療提供指導與參考。研究結果顯示，治療組經過治療后總有效率達87.5%，顯著高于對照組的75%；治療前，兩組NIHSS評分、ADL評分比較差異均無統計學意義，治療后，治療組NIHSS評分顯著低于對照組，治療組ADL評分顯著高于對照組，表明急性缺血性腦卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓后再足療程加用阿加曲班抗凝方案臨床療效顯著。阿加曲班主要通過肝臟代謝，對腎功能無影響，嚴重肝功能障礙患者禁用。該藥物還具有快速起效、血藥濃度達峰快而且半衰期短、抗凝效果顯著、安全性好、副作用小、患者易于耐受等特點。在聯合應用阿替普酶靜脈溶栓治療時，阿加曲班并沒有使腦出血、消化道出血、牙齦出血等風險增加，表明對急性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶聯合阿加曲班抗凝治療，可改善患者神經缺損程度，無明顯不良反應發生。
綜上所述，與常規單一應用阿替普酶相比，阿替普酶聯合注射用阿加曲班治療AIS療效更好，患者能更好的改善神經功能缺損癥狀，加快日常生活自理能力的恢復，且未增加癥狀性顱內出血及大出血的風險，無明顯不良反應，對于急性缺血性腦卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓后聯合阿加曲班抗凝治療，對于神經缺損程度恢復有顯著的改善，同時預后提高患者生活質量，對臨床治療提供新的思路，安全性較好值得臨床推廣應用。
參考文獻
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